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病毒的生活周期与抗病毒药物靶标

病毒是严格的细胞内寄生的微生物,在细胞外病毒不能存活和增殖。动物病毒与植物病毒以及细菌病毒(噬菌体)的生活周期有较大的区别。抗病毒药物研究主要关注的是动物病毒,特别是人类病毒。所有动物病毒的生活周期大致上分为以下几个阶段:

        1.吸附进入:病毒通过其包膜(有包膜病毒)或衣壳(无包膜病毒)上的结构蛋白与宿主细胞膜上的受体(和/或共受体)结合,从而介导病毒的吸附和进入(各种方式的内吞)。 

        2. 病毒核酸的复制和转录:通常在膜融合后,病毒的核酸(一般与核蛋白形成复合物)进入到复制地点,多数DNA病毒和少数的RNA病毒在细胞核内复制和转录,少数DNA病毒(如痘苗病毒)和多数RNA病毒(如HCV)在细胞质内复制和转录。根据病毒核酸类型的不同,复制和转录的详细机制大不相同,但都需要有病毒编码的聚合酶参与,同时也需要大量的宿主因子参与,有时候宿主的聚合酶也会参与病毒复制或转录的步骤。 

         3. 病毒蛋白的翻译和转运:病毒蛋白的翻译和运输完全依赖于宿主细胞的翻译机器和运输系统,翻译后的病毒蛋白会被运送到细胞核或细胞质的特定位置,与病毒核酸及其它结构蛋白分步骤组装成病毒的核衣壳。

4. 病毒的出芽和释放:有包膜病毒通常以出芽的方式获得包膜和释放到胞外,而无包膜病毒可以通过细胞裂解的方式释放到胞外。

病毒生活周期看似复杂,每一步都有多种蛋白分子参与,但是病毒的生活周期(复制)是单线条的,只要抑制了该链条上的任意一个(病毒的或者宿主的)蛋白的功能,从而影响了病毒复制的一个小的步骤,就能达到抑制病毒复制的目的。抗病毒药物研发中应该充分了解相关病毒的生活周期,并在此基础上谨慎选择药物靶标,从而实现药物的有效抗病毒作用和适当的广谱性,并尽可能减少药物对宿主的毒性作用。现有的抗病毒药物根据其靶标的不同,可以分成两大类:即作用于宿主靶标的抗病毒药物HTAs和直接作用于病毒靶标的抗病毒药物DAAs。从理论上上讲,DAA类抗病毒药物毒性可能会小一些(如果脱靶效应低),但是容易产生耐药的病毒株。而HTA类药物,因作用于宿主靶标,可能会产生较大的毒性,但是不大可能产生耐药性突变病毒株。对某个具体的病毒感染而言,如何选择靶标应该从病毒的亚型、生活周期、病毒感染的靶器官/组织、病程和致病特点等多方面的因素综合考量。无论选择的是哪种靶标,研发出的新药的药效及安全性必须在体外和体内进行严谨的验证。